À l’initiative conjointe de l’association Paratonnerre (financeur) et de la Fondation Française pour la Recherche sur l’Épilepsie FFRE (Conseil scientifique), le projet de recherche CHILL-BIFROST vise à mieux comprendre les mécanismes immunitaires à l’œuvre dans les syndromes rares FIRES et NORSE, responsables d’états de mal épileptiques sévères chez l’enfant et l’adulte.
En s’appuyant sur une collaboration étroite entre équipes cliniques et scientifiques, et notamment sur les travaux pionniers menés à l’Institut du Cerveau (ICM) autour des profils de cytokines, ce projet ambitionne d’ouvrir de nouvelles perspectives pour la compréhension, la stratification et, à terme, la prise en charge de ces pathologies encore largement méconnues.
Nous avons rencontré le Dr Nail Benallegue, neuropédiatre et chercheur, porteur du projet CHILL-BIFROST au CHU d’Angers, pour revenir sur son parcours, les objectifs scientifiques du projet et les enjeux majeurs de cette recherche soutenue par la FFRE et rendue possible grâce à l’engagement de Paratonnerre.
Pourriez-vous rappeler votre parcours et votre spécialité, ainsi que ce qui vous a amené à monter ce projet ?
Je suis pédiatre de formation, avec une spécialisation en neuropédiatrie, c’est-à-dire la prise en charge des maladies du cerveau et du système nerveux chez l’enfant. Mon activité clinique et de recherche est plus particulièrement centrée sur les maladies neuro-inflammatoires, qui correspondent à des situations où une réaction inflammatoire excessive perturbe le fonctionnement du cerveau ou de la moelle épinière.
J’ai suivi un double cursus médecine–science au sein de l’École de l’Inserm, qui permet aux médecins de développer une activité de recherche fondamentale en parallèle de leur formation clinique. Dans ce cadre, j’ai travaillé successivement au Royaume-Uni, puis en France et aux États-Unis, sur différents mécanismes impliquant l’inflammation, l’immunité et leurs conséquences neurologiques. Je me focalise sur les pathologies neuro-inflammatoires de la substance blanche du cerveau, mais également de la substance grise.
L’étude des situations dites « hyper-inflammatoires », parfois décrites comme des « orages inflammatoires », dans lesquelles le système immunitaire s’emballe et devient délétère pour le cerveau, se retrouve dans des affections rares très distinctes, dont les mécanismes sont différents et souvent mal connus.
Au CHU d’Angers, notre équipe est régulièrement confrontée à des enfants présentant des états de mal épileptiques sévères et inexpliqués, parfois dans un contexte évoquant une origine inflammatoire. La rencontre entre cette expérience clinique, mon activité de recherche en neuro-immunologie, et l’expertise du Pr Patrick Van Bogaert, responsable du centre de référence des épilepsies rares de l’enfant à Angers, a naturellement conduit à la construction du projet CHILL-BIFROST, axé sur les syndromes FIRES/NORSE.
Pouvez-vous résumer en quelques phrases l’objectif central de votre projet de recherche sur FIRES/NORSE et ce qui le rend scientifiquement inédit ?
L’objectif principal du projet CHILL-BIFROST est de mieux comprendre les mécanismes immunitaires à l’origine des syndromes FIRES et NORSE, en analysant précisément les cellules du système immunitaire circulant dans le sang des patients au moment aigu de la maladie.
Les travaux de l’équipe de l’Institut du Cerveau et de la Moelle (ICM), sous la direction du Pr Vincent Navarro et du Dr Aurélie Hanin, ont mis en évidence des profils spécifiques de molécules inflammatoires, appelées cytokines. Ces cytokines sont produites par les cellules du système immunitaire. Néanmoins, nous ignorons encore quels sous-groupes précis de cellules sont impliqués et quels produits elles sécrètent, ni comment ces cellules évoluent au cours du temps.
L’originalité du projet repose sur l’utilisation de technologies de pointe permettant d’analyser chaque cellule immunitaire individuellement, afin d’identifier des profils immunitaires spécifiques de ces syndromes, de mieux comprendre pourquoi certains enfants développent une inflammation cérébrale aussi sévère et, à terme, de rechercher des marqueurs pronostiques pouvant orienter plus rapidement les décisions thérapeutiques. Il s’agit de l’un des premiers projets à appliquer ce niveau de résolution immunologique aux FIRES/NORSE, en particulier chez l’enfant.
Quels liens ou hypothèses faites-vous entre les mécanismes immunitaires étudiés dans votre laboratoire et les profils de cytokines travaillés par l’équipe de l’ICM ?
Les cytokines sont des molécules de signalisation produites par les cellules du système immunitaire. Elles jouent un rôle essentiel dans la communication entre les cellules, mais lorsqu’elles sont produites en excès, elles peuvent devenir nocives, en particulier pour le cerveau.
Les travaux menés par l’équipe de l’Institut du Cerveau ont permis de mettre en évidence des profils particuliers de cytokines chez les patients FIRES/NORSE. De notre côté, nous cherchons à comprendre quelles cellules immunitaires sont responsables de ces profils, comment elles s’activent et comment elles interagissent entre elles.
Ainsi, les cytokines constituent une « empreinte » indirecte de l’activité immunitaire, tandis que l’analyse cellulaire permet d’en identifier les acteurs précis. Ces deux approches sont donc complémentaires et se renforcent mutuellement.
Quelles sont les synergies entre l’ICM et vos équipes ?
Ce projet a permis d’initier une collaboration inédite entre notre équipe et celle du Pr Navarro à l’ICM. Cette synergie repose sur une mise en commun des expertises : l’ICM apporte une grande expérience dans l’analyse des cytokines et dans l’étude des syndromes FIRES/NORSE ; notre équipe contribue par son expertise en immunologie cellulaire, en neurologie pédiatrique et dans l’organisation de projets multicentriques chez l’enfant.
Cette collaboration va permettre d’enrichir l’étude en couvrant à la fois les formes pédiatriques et adultes, ce qui est essentiel pour mieux comprendre l’ensemble du spectre de la maladie.
Quels sont, selon vous, les défis majeurs de la première phase du projet, notamment concernant le recrutement des patients ?
Les principaux défis sont liés à la rareté extrême des syndromes FIRES/NORSE. Cela implique à la fois un recrutement prospectif, survenant souvent dans un contexte d’urgence vitale, la nécessité d’un circuit de prélèvements très réactif, car certaines analyses doivent être réalisées très tôt dans la maladie, et un enjeu majeur : ne pas manquer une inclusion, ou le moins possible, ce qui suppose une coordination étroite entre de nombreux centres hospitaliers en France.
Ce projet est donc un défi scientifique, mais aussi logistique, reposant autant sur la rigueur scientifique que sur l’organisation opérationnelle et la mobilisation des équipes cliniques.
Quel rôle a joué ou jouera la FFRE dans ce projet ?
La Fondation Française pour la Recherche sur l’Épilepsie (FFRE) a joué un rôle déterminant dans la réalisation du projet, puisqu’elle est chargée de la sélection des projets, via un comité scientifique.
Elle participe également à l’évaluation scientifique, garantissant la qualité méthodologique et la pertinence pour les patients et leurs familles.
Les financements sont quant à eux apportés par l’association Paratonnerre.
Cette association est essentielle pour permettre de faire progresser la recherche dans des maladies rares.
Qu’espérez-vous que ce projet puisse apporter à moyen terme pour la compréhension de ces syndromes rares ou pour la prise en charge future des patients ?
Ce projet est une étude exploratoire, dont l’objectif principal est de mieux comprendre les mécanismes immunitaires impliqués dans les syndromes FIRES/NORSE et d’interpréter plus finement les anomalies inflammatoires déjà observées. Il vise à identifier des profils biologiques permettant de mieux comprendre les mécanismes et leviers associés à ces syndromes, ainsi que leur association à des formes plus sévères ou plus favorables, sans modifier, à ce stade précoce, la prise en charge des patients.
Néanmoins, à moyen terme, la confirmation de ces résultats pourrait contribuer à faire évoluer les pratiques, en aidant à une meilleure stratification des patients et à une utilisation plus précoce, plus ciblée et plus personnalisée des traitements immunomodulateurs déjà disponibles. L’enjeu final est de réduire la durée et la sévérité des états de mal épileptiques, de limiter les séquelles neurologiques et, à terme, d’améliorer le pronostic des enfants atteints, tout en respectant les étapes indispensables de validation scientifique.
Dr Nail Benallegue
- Neurologie pédiatrique
- Service des spécialités pédiatriques
- Pôle Femme Mère Enfant
- Centre Hospitalier Universitaire d’Angers
- Inserm UMR1064 – CR2TI
- Équipe NEMO (Neuroinflammation, Mécanismes, Options thérapeutiques)
- Université de Nantes
- https://cr2ti.univ-nantes.fr/research/team-5
- Université d’Angers – CHU Angers
- Spécialités médicales pédiatriques
- Neurologie et neurochirurgie de l’enfant